來源：ScienceDaily |翻譯：聚生物

日期：2019年10月16日

資料來源：哈佛醫(yī)學(xué)院

摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)可能會(huì)影響人類壽命。神經(jīng)興奮與較短的壽命有關(guān)，而抑制過度活躍似乎可以延長(zhǎng)壽命。蛋白質(zhì)休息，先前被證明可以保護(hù)老化的大腦免受癡呆和其他疾病的侵害，在與老化相關(guān)的分子級(jí)聯(lián)中扮演了關(guān)鍵的角色。研究結(jié)果表明，未來可以對(duì)阿爾茨海默病和雙相情感障礙等疾病進(jìn)行干預(yù)。

 

秀麗隱桿線蟲(Roundworm Caenorhabditis elegans，原圖)。圖片來源:?? heitipaves / Adobe Stock

哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院布拉瓦特尼克研究所(Blavatnik Institute at Harvard Medical School)的科學(xué)家牽頭進(jìn)行的研究顯示，大腦的神經(jīng)活動(dòng)——長(zhǎng)期以來與從癡呆癥到癲癇等各種疾病有關(guān)——也對(duì)人類的衰老和壽命有影響。

這項(xiàng)研究發(fā)表在10月16日的《自然》(Nature)雜志上，它基于對(duì)人類大腦、小鼠和蠕蟲的研究結(jié)果，認(rèn)為大腦的過度活動(dòng)與壽命縮短有關(guān)，而抑制這種過度活動(dòng)可以延長(zhǎng)壽命。

這一發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)影響人類壽命提供了第一個(gè)證據(jù)。盡管先前的研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)的某些部分會(huì)影響動(dòng)物的衰老，但神經(jīng)活動(dòng)在衰老過程中所起的作用，尤其是在人類身上，仍然是一個(gè)謎。

“我們發(fā)現(xiàn)的一個(gè)有趣的方面是，像神經(jīng)回路的活動(dòng)狀態(tài)這樣短暫的活動(dòng)可能對(duì)生理學(xué)和壽命產(chǎn)生如此深遠(yuǎn)的影響，”研究的資深作者、英國(guó)皇家科學(xué)院遺傳學(xué)教授、保羅·F·格倫衰老生物學(xué)中心的聯(lián)合主任布魯斯·揚(yáng)克納說。

神經(jīng)興奮似乎沿著眾所周知的影響壽命的一系列分子事件而起作用：胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)信號(hào)通路。

這個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)的關(guān)鍵似乎是一種叫做REST的蛋白質(zhì)，之前由揚(yáng)克納實(shí)驗(yàn)室證明，它可以保護(hù)衰老的大腦免受癡呆和其他壓力的影響。

神經(jīng)活動(dòng)指的是大腦中電流和信息傳輸?shù)某掷m(xù)閃爍。作者說，過度的活動(dòng)或興奮可以通過多種方式表現(xiàn)出來，從肌肉抽搐到情緒或思想的變化。

這項(xiàng)研究還不清楚一個(gè)人的思想、性格或行為是否或如何影響他們的長(zhǎng)壽。揚(yáng)克納說：“未來一個(gè)令人興奮的研究領(lǐng)域?qū)⑹谴_定這些發(fā)現(xiàn)與人類大腦高級(jí)功能的關(guān)系?！?/p>

研究人員說，這項(xiàng)研究可以為阿爾茨海默病和雙相情感障礙等涉及神經(jīng)過度活動(dòng)的疾病設(shè)計(jì)新的治療方法。

Yankner說，人類神經(jīng)活動(dòng)的變化可能既有遺傳原因，也有環(huán)境原因，這將為今后的治療干預(yù)開辟道路。

所有道路指向“休息”蛋白（REST）

Yankner和他的同事們通過分析基因表達(dá)模式——各種基因開啟和關(guān)閉的程度——開始了他們的調(diào)查。

這些信息是通過對(duì)老年人的三項(xiàng)獨(dú)立研究收集的。在目前的研究中，這些人的認(rèn)知功能完好，這意味著他們沒有癡呆。

楊克納說，年齡較大和較年輕的研究參與者之間立即出現(xiàn)了顯著的差異:85歲以上的最長(zhǎng)壽者與60至80歲之間死亡的人相比，與神經(jīng)興奮相關(guān)的基因表達(dá)量較低。

接下來是所有科學(xué)家都面臨的問題:相關(guān)性還是因果關(guān)系?這種神經(jīng)興奮的差異僅僅是與決定壽命的更重要的因素一起出現(xiàn)，還是興奮水平直接影響壽命?如果是這樣,如何影響的?

研究小組進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)，包括對(duì)秀麗隱桿線蟲的基因、細(xì)胞和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn);轉(zhuǎn)基因小鼠的分析;以及對(duì)活過一個(gè)多世紀(jì)的人的腦組織進(jìn)行分析。

這些實(shí)驗(yàn)表明，改變神經(jīng)興奮確實(shí)會(huì)影響壽命——并從分子水平闡明可能發(fā)生的事情。

所有的跡象都指向蛋白質(zhì)“REST”。

研究人員發(fā)現(xiàn)，”REST”基因，是已知的可以調(diào)節(jié)基因也會(huì)抑制神經(jīng)興奮。在動(dòng)物模型中，阻斷“REST”或類似物的活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，死亡時(shí)間提前，而促進(jìn)“REST”蛋白表達(dá)則相反。而且，與七八十歲就去世的人相比，百歲老人大腦細(xì)胞核中的“REST”蛋白表達(dá)量明顯更高。

研究合著者、英國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院遺傳學(xué)教授莫妮卡·科萊亞科沃（Monica Colaiácovo）說：“看到所有這些不同的證據(jù)是如何匯聚在一起的，這非常令人興奮。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，從蠕蟲到哺乳動(dòng)物，“REST”蛋白會(huì)抑制與神經(jīng)興奮相關(guān)的基因表達(dá)，比如離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)受體和突觸的結(jié)構(gòu)成分。

較低的興奮反過來又激活了一組被稱為叉頭轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)已被證明通過胰島素/IGF信號(hào)在許多動(dòng)物中介導(dǎo)“長(zhǎng)壽途徑”?？茖W(xué)家們相信，通過限制熱量可以激活這一途徑。

除了在延緩神經(jīng)退行性變方面的新作用外，REST在長(zhǎng)壽方面的發(fā)現(xiàn)還為開發(fā)針對(duì)這種蛋白質(zhì)的藥物提供了額外的動(dòng)力。

Colaiacovo說:“能夠激活REST將減少興奮性神經(jīng)活動(dòng)和延緩人類衰老的可能性是非常令人興奮的?！?/p>

作者強(qiáng)調(diào)，如果沒有大量的長(zhǎng)壽者參與研究，這項(xiàng)工作是不可能完成的。

楊克納（Yankner）說:“我們現(xiàn)在有足夠多的人參與這些研究，以便將老年人口劃分為基因亞群。”“這一信息是無價(jià)的，它說明了為什么支持人類遺傳學(xué)研究及其未來是如此重要?！?/p>

資金與合作者

Yankner實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Joseph Zullo和Derek Drake是共同第一作者。其他幾位聯(lián)合作者還包括利維烏?阿隆、帕特里克?奧赫恩、諾亞?戴維森、薩米爾?達(dá)姆、亞歷山大?羅滕貝格和羅伯特?溫斯洛普?遺傳學(xué)教授喬治?丘奇。戴維森和丘奇還隸屬于哈佛大學(xué)威斯生物工程研究所。

其他合著者隸屬于德克薩斯大學(xué)麥戈文醫(yī)學(xué)院、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心和拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心。

這項(xiàng)工作得到了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院院長(zhǎng)先鋒獎(jiǎng)(DP1OD006849)和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的資助R01AG046174, R01AG26651, R01GM072551, P30AG10161, R01AG15819, R01AG17917, R01AG36836, U01AG46152, EY024376, EY011930和K99AG050830，以及格倫基金會(huì)的醫(yī)學(xué)研究和路德維希家庭基金會(huì)資助。

相關(guān)介紹

丘奇（Church）是利用轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行治療的GC Therapeutics公司的聯(lián)合創(chuàng)始人和高級(jí)顧問。

Story Source:

Materials?provided by Harvard Medical School. Original written by Stephanie Dutchen. Note: Content may be edited for style and length.

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Journal Reference:

1. Joseph M. Zullo, Derek Drake, Liviu Aron, Patrick O’Hern, Sameer C. Dhamne, Noah Davidsohn, Chai-An Mao, William H. Klein, Alexander Rotenberg, David A. Bennett, George M. Church, Monica P. Colaiácovo & Bruce A. Yankner. Regulation of lifespan by neural excitation and REST. Nature, 2019 DOI: 1038/s41586-019-1647-8