長期從事固有免疫系統(tǒng)識別和調(diào)控、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制與疾病相關(guān)性研究,在實驗生物學(xué)(特別是分子免疫學(xué))和計算生物學(xué)(生物信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)學(xué)模型建立)領(lǐng)域均做出了多項杰出工作,目前已發(fā)表學(xué)術(shù)論文20余篇,其中第一作者和通訊作者文章13篇,包括Cell, Immunity, Nature immunology,Cell research,Biophysical Journal等頂級雜志,撰寫書目章節(jié)2篇,論文影響因子累積150以上,引用累積已達(dá)300多次,并擁有相關(guān)專利1項。
?。?)調(diào)節(jié)型Nod樣受體(Regulatory Nod like receptor)蛋白分子的發(fā)現(xiàn)及其在固有免疫中的關(guān)鍵負(fù)向調(diào)控作用的系統(tǒng)研究。申請人成功克隆了一系列調(diào)節(jié)型Nod分子(NLRC5, NLRX1 及NLRP4),并發(fā)現(xiàn)它們不同于之前學(xué)術(shù)界所了解的Nod分子(例如Nod1, Nod2, NLRP3),而是通過負(fù)向調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)和抗病毒反應(yīng),維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)平衡。申請人首次發(fā)現(xiàn)Nod家族蛋白成員NLRC5能夠特應(yīng)性結(jié)合IKK分子及RIG-I/MDA5分子,在不同的生理環(huán)境下,分別抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)和抗病毒反應(yīng),起到“一石二鳥”的負(fù)向調(diào)控作用,并以第一作者身份將這一工作發(fā)表在2010年的Cell雜志上,這項工作被Science網(wǎng)站及Nature immunology雜志分別推薦和評論,并被引用90余次。申請人還參與發(fā)現(xiàn)并研究了另一調(diào)節(jié)型Nod分子NLRX1在Toll樣受體激活的炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用及分子機(jī)制,并于2011年以并列第一作者身份在Immunity雜志上發(fā)表了相關(guān)工作。最近,申請人發(fā)現(xiàn)NLRP4分子是一個新型的I型干擾素途徑負(fù)調(diào)控分子,NLRP4能夠在病毒感染中,特異性地結(jié)合到活化的蛋白激酶TBK1分子上,并通過招募E3泛素化連接酶DTX4,導(dǎo)致TBK1的泛素化及降解,從而達(dá)到對于TBK1介導(dǎo)的抗病毒反應(yīng)的選擇性負(fù)向調(diào)控。該項工作于2012年以申請人為第一作者發(fā)表在國際頂尖雜志Nature immunology上。
?。?)固有免疫中關(guān)鍵調(diào)控分子TAK1在中性粒細(xì)胞中的關(guān)鍵負(fù)向調(diào)控作用研究。 申請人及研究組其他成員通過構(gòu)建TAK1特異性細(xì)胞缺失小鼠模型,意外地發(fā)現(xiàn)TAK1分子在中性粒細(xì)胞內(nèi),對于Toll樣受體介導(dǎo)的NF-κB及MAPK信號通路的活化不僅不是必須的,反而起到了關(guān)鍵的負(fù)向調(diào)控作用。利用中性粒細(xì)胞特異性缺失TAK1的小鼠模型,申請人發(fā)現(xiàn)缺失TAK1分子的中性粒細(xì)胞具有更強(qiáng)的NF-κB及MAPK活性,并且保持高水平的炎癥因子的釋放。部分相關(guān)成果已發(fā)表在2012年的Immunity(并列第一作者)雜志上。
?。?)利用計算生物學(xué)方法對于線粒體凋亡網(wǎng)絡(luò)的系列模擬和分析研究:申請人利用常微分方程組(ODE)對該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行數(shù)學(xué)建模和計算機(jī)模擬分析,發(fā)現(xiàn)Bcl-2蛋白通過其特殊作用方式形成生物開關(guān)模式(Bio-switch),調(diào)控細(xì)胞的生存和死亡。此外,申請人及研究組其他成員創(chuàng)造性的利用細(xì)胞自動機(jī)(Cellular Automation)模擬了相關(guān)蛋白在線粒體膜上的隨機(jī)移動和演化過程,進(jìn)一步證明了該開關(guān)模式的存在及作用機(jī)制。該工作發(fā)表在該領(lǐng)域的權(quán)威雜志Biophysical Journal上(并列第一作者), 并在2011年被Cell雜志上的綜述文章總結(jié)并討論(Cell (2011, 144: 926-939))。此后,申請人與其研究組連續(xù)發(fā)表5篇論文,通過系統(tǒng)生物學(xué)和計算機(jī)模擬的方法詳細(xì)分析和闡述了線粒體凋亡網(wǎng)絡(luò)的具體調(diào)控模式及和其他信號通路的crosstalk,該系列工作分別發(fā)表在BMC Bioinformatics(通訊作者)、PLOS ONE(第一作者)等學(xué)術(shù)雜志上,形成了一個完整的對于細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)學(xué)建模及分析體系。