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增強(qiáng)子是近期科研領(lǐng)域比較火的一個(gè)方向，CNS不斷有牛文發(fā)表。今天，我們就腫瘤相關(guān)的增強(qiáng)子做一個(gè)整理，為研究提供方便。

增強(qiáng)子

所謂增強(qiáng)子（Enhancer），位于結(jié)構(gòu)基因附近，是一類非編碼DNA順式作用元件，在真核生物的發(fā)育過(guò)程中通過(guò)結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子、輔因子以及染色質(zhì)復(fù)合物作用于啟動(dòng)子，可以激活或增強(qiáng)基因的轉(zhuǎn)錄。簡(jiǎn)單說(shuō)：增強(qiáng)子是能夠增加啟動(dòng)子活性從而增加基因轉(zhuǎn)錄頻率的DNA序列。

增強(qiáng)子通常具有以下特點(diǎn)：

① 在轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)5'或3'側(cè)均能起作用；② 相對(duì)于啟動(dòng)子的任一指向均能起作用；③ 發(fā)揮作用與受控基因的遠(yuǎn)近距離相對(duì)無(wú)關(guān)；④ 對(duì)異源性啟動(dòng)子也能發(fā)揮作用；⑤通常具有一些短的重復(fù)順序。

增強(qiáng)子分為以下兩種類型：

⑴ 細(xì)胞特異性增強(qiáng)子：能夠在特定的細(xì)胞或特定的細(xì)胞發(fā)育階段選擇性調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的增強(qiáng)子稱為細(xì)胞特異性增強(qiáng)子。例如，B細(xì)胞免疫球蛋白重鏈基因或輕鏈基因的增強(qiáng)子，只有在胚胎干細(xì)胞分化為B細(xì)胞時(shí)，才能對(duì)Ig基因起正調(diào)控作用。此外，α-類和β-類珠蛋白基因簇上游非編碼區(qū)中均存在紅細(xì)胞系特異性增強(qiáng)子。

⑵ 誘導(dǎo)性增強(qiáng)子：在特定刺激因子的誘導(dǎo)下，才能發(fā)揮其增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄活性的增強(qiáng)子稱為誘導(dǎo)性增強(qiáng)子。如激素反應(yīng)元件（HRE）及金屬應(yīng)答元件（MRE）

什么是超級(jí)增強(qiáng)子

除了增強(qiáng)子是調(diào)控細(xì)胞基因時(shí)空表達(dá)關(guān)鍵的順式作用元件外，2013年，Richard A. Young 實(shí)驗(yàn)室基于當(dāng)時(shí)增強(qiáng)子的研究，提出了超級(jí)增強(qiáng)子(Super-enhancers, SEs)概念[1]。超級(jí)增強(qiáng)子是具有轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)子的一個(gè)大簇， 富集高密度的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子(Master transcription factors)、輔因子(Cofactor)和增強(qiáng)子表觀修飾標(biāo)記(Histone modification marks)(見(jiàn)圖1)。在功能上超級(jí)增強(qiáng)子能夠驅(qū)動(dòng)控制細(xì)胞身份基因的表達(dá)，可以用來(lái)解釋細(xì)胞類型特異的表達(dá)模式，在發(fā)育生物學(xué)、癌癥等疾病致病機(jī)理研究中顯示出巨大的應(yīng)用潛力[1-4]。胚胎干細(xì)胞中的多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（Oct4、Sox2、Nanog、Klf4、Esrrb、Nr5a2、Prdm14、Tcfcp2l1、Smad3、Stat3、Tcf3）富集在超級(jí)增強(qiáng)子上，在之前的研究中發(fā)現(xiàn)這些轉(zhuǎn)錄因子在胚胎干細(xì)胞中起著十分重要的作用。

Richard A. Young曾激動(dòng)地預(yù)言道：“'超級(jí)增強(qiáng)子’具有廣闊的研發(fā)前景和價(jià)值，必將成為下一個(gè)藥物研發(fā)的黃金靶點(diǎn)！” 因此開(kāi)展腫瘤相關(guān)超級(jí)增強(qiáng)子的研究，將有助深入解開(kāi)腫瘤發(fā)病機(jī)制，并且可用于指導(dǎo)抗腫瘤藥物的高效研發(fā)，具有重要的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

圖1.超級(jí)增強(qiáng)子及復(fù)合物結(jié)構(gòu)示例圖[1]

超級(jí)增強(qiáng)子的鑒定

目前對(duì)增強(qiáng)子鑒定，主要采用染色質(zhì)免疫共沉淀技術(shù)（ChIP-seq） 針對(duì)活性增強(qiáng)子相關(guān)聯(lián)的因子或組蛋白修飾進(jìn)行檢測(cè)，如轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄輔激活因子(如Mediator、p300)、組蛋白修飾H3K27ac 和H3K4me1等?；钚栽鰪?qiáng)子通常同時(shí)含有H3K27ac 和H3K4me1 修飾，而靜態(tài)增強(qiáng)子(poised enhancer)一般同時(shí)具有H3K4me1 和H3K27me3 組蛋白標(biāo)記[4-6]。在此基礎(chǔ)上，超級(jí)增強(qiáng)子依據(jù)增強(qiáng)子轉(zhuǎn)錄活性標(biāo)記分子結(jié)合水平強(qiáng)度的差異進(jìn)行鑒定。在分析方法上，首先對(duì)所得增強(qiáng)子進(jìn)行縫合。主要依據(jù)在基因組范圍內(nèi)，這些單個(gè)增強(qiáng)子實(shí)體間如在12.5 kb 范圍內(nèi)，則合并為單個(gè)實(shí)體，即縫合增強(qiáng)子(Stitched enhancer)。最后，確定超級(jí)增強(qiáng)子和普通增強(qiáng)子之間的閾值?？p合增強(qiáng)子和其余的單個(gè)增強(qiáng)子按照ChIP-seq所測(cè)信號(hào)水平的強(qiáng)度排序，繪制獲得一張曲線圖，該曲線上斜率為1 的切線的切點(diǎn)所得的信號(hào)值為區(qū)分超強(qiáng)增強(qiáng)子和普通增強(qiáng)子之間的閾值，高于該值為超級(jí)增強(qiáng)子，其余的則稱為普通增強(qiáng)子(Typical enhancer)[1,2]