來源：ScienceDaily |翻譯：聚生物

日期：2019年10月16日

資料來源：哈佛醫(yī)學院

摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，神經系統(tǒng)的活動可能會影響人類壽命。神經興奮與較短的壽命有關，而抑制過度活躍似乎可以延長壽命。蛋白質休息，先前被證明可以保護老化的大腦免受癡呆和其他疾病的侵害，在與老化相關的分子級聯(lián)中扮演了關鍵的角色。研究結果表明，未來可以對阿爾茨海默病和雙相情感障礙等疾病進行干預。

 

秀麗隱桿線蟲(Roundworm Caenorhabditis elegans，原圖)。圖片來源:?? heitipaves / Adobe Stock

哈佛大學醫(yī)學院布拉瓦特尼克研究所(Blavatnik Institute at Harvard Medical School)的科學家牽頭進行的研究顯示，大腦的神經活動——長期以來與從癡呆癥到癲癇等各種疾病有關——也對人類的衰老和壽命有影響。

這項研究發(fā)表在10月16日的《自然》(Nature)雜志上，它基于對人類大腦、小鼠和蠕蟲的研究結果，認為大腦的過度活動與壽命縮短有關，而抑制這種過度活動可以延長壽命。

這一發(fā)現(xiàn)為神經系統(tǒng)的活動影響人類壽命提供了第一個證據。盡管先前的研究表明，神經系統(tǒng)的某些部分會影響動物的衰老，但神經活動在衰老過程中所起的作用，尤其是在人類身上，仍然是一個謎。

“我們發(fā)現(xiàn)的一個有趣的方面是，像神經回路的活動狀態(tài)這樣短暫的活動可能對生理學和壽命產生如此深遠的影響，”研究的資深作者、英國皇家科學院遺傳學教授、保羅·F·格倫衰老生物學中心的聯(lián)合主任布魯斯·揚克納說。

神經興奮似乎沿著眾所周知的影響壽命的一系列分子事件而起作用：胰島素和胰島素樣生長因子(IGF)信號通路。

這個信號級聯(lián)的關鍵似乎是一種叫做REST的蛋白質，之前由揚克納實驗室證明，它可以保護衰老的大腦免受癡呆和其他壓力的影響。

神經活動指的是大腦中電流和信息傳輸的持續(xù)閃爍。作者說，過度的活動或興奮可以通過多種方式表現(xiàn)出來，從肌肉抽搐到情緒或思想的變化。

這項研究還不清楚一個人的思想、性格或行為是否或如何影響他們的長壽。揚克納說：“未來一個令人興奮的研究領域將是確定這些發(fā)現(xiàn)與人類大腦高級功能的關系?！?/p>

研究人員說，這項研究可以為阿爾茨海默病和雙相情感障礙等涉及神經過度活動的疾病設計新的治療方法。

Yankner說，人類神經活動的變化可能既有遺傳原因，也有環(huán)境原因，這將為今后的治療干預開辟道路。

所有道路指向“休息”蛋白（REST）

Yankner和他的同事們通過分析基因表達模式——各種基因開啟和關閉的程度——開始了他們的調查。

這些信息是通過對老年人的三項獨立研究收集的。在目前的研究中，這些人的認知功能完好，這意味著他們沒有癡呆。

楊克納說，年齡較大和較年輕的研究參與者之間立即出現(xiàn)了顯著的差異:85歲以上的最長壽者與60至80歲之間死亡的人相比，與神經興奮相關的基因表達量較低。

接下來是所有科學家都面臨的問題:相關性還是因果關系?這種神經興奮的差異僅僅是與決定壽命的更重要的因素一起出現(xiàn)，還是興奮水平直接影響壽命?如果是這樣,如何影響的?

研究小組進行了一系列的實驗，包括對秀麗隱桿線蟲的基因、細胞和分子生物學實驗;轉基因小鼠的分析;以及對活過一個多世紀的人的腦組織進行分析。

這些實驗表明，改變神經興奮確實會影響壽命——并從分子水平闡明可能發(fā)生的事情。

所有的跡象都指向蛋白質“REST”。

研究人員發(fā)現(xiàn)，”REST”基因，是已知的可以調節(jié)基因也會抑制神經興奮。在動物模型中，阻斷“REST”或類似物的活動會導致神經活動增強，死亡時間提前，而促進“REST”蛋白表達則相反。而且，與七八十歲就去世的人相比，百歲老人大腦細胞核中的“REST”蛋白表達量明顯更高。

研究合著者、英國醫(yī)學科學院遺傳學教授莫妮卡·科萊亞科沃（Monica Colaiácovo）說：“看到所有這些不同的證據是如何匯聚在一起的，這非常令人興奮?！?/p>

研究人員發(fā)現(xiàn)，從蠕蟲到哺乳動物，“REST”蛋白會抑制與神經興奮相關的基因表達，比如離子通道、神經遞質受體和突觸的結構成分。

較低的興奮反過來又激活了一組被稱為叉頭轉錄因子的蛋白質。這些蛋白質已被證明通過胰島素/IGF信號在許多動物中介導“長壽途徑”?？茖W家們相信，通過限制熱量可以激活這一途徑。

除了在延緩神經退行性變方面的新作用外，REST在長壽方面的發(fā)現(xiàn)還為開發(fā)針對這種蛋白質的藥物提供了額外的動力。

Colaiacovo說:“能夠激活REST將減少興奮性神經活動和延緩人類衰老的可能性是非常令人興奮的?！?/p>

作者強調，如果沒有大量的長壽者參與研究，這項工作是不可能完成的。

楊克納（Yankner）說:“我們現(xiàn)在有足夠多的人參與這些研究，以便將老年人口劃分為基因亞群?！薄斑@一信息是無價的，它說明了為什么支持人類遺傳學研究及其未來是如此重要?！?/p>

資金與合作者

Yankner實驗室的博士后研究員Joseph Zullo和Derek Drake是共同第一作者。其他幾位聯(lián)合作者還包括利維烏?阿隆、帕特里克?奧赫恩、諾亞?戴維森、薩米爾?達姆、亞歷山大?羅滕貝格和羅伯特?溫斯洛普?遺傳學教授喬治?丘奇。戴維森和丘奇還隸屬于哈佛大學威斯生物工程研究所。

其他合著者隸屬于德克薩斯大學麥戈文醫(yī)學院、德克薩斯大學MD安德森癌癥中心和拉什大學醫(yī)學中心。

這項工作得到了美國國立衛(wèi)生研究院院長先鋒獎(DP1OD006849)和美國國立衛(wèi)生研究院的資助R01AG046174, R01AG26651, R01GM072551, P30AG10161, R01AG15819, R01AG17917, R01AG36836, U01AG46152, EY024376, EY011930和K99AG050830，以及格倫基金會的醫(yī)學研究和路德維希家庭基金會資助。

相關介紹

丘奇（Church）是利用轉錄因子進行治療的GC Therapeutics公司的聯(lián)合創(chuàng)始人和高級顧問。

Story Source:

Materials?provided by Harvard Medical School. Original written by Stephanie Dutchen. Note: Content may be edited for style and length.

Related Multimedia:

• Video of neuronal activity in normal worms and extremely long-lived worms

Journal Reference:

1. Joseph M. Zullo, Derek Drake, Liviu Aron, Patrick O’Hern, Sameer C. Dhamne, Noah Davidsohn, Chai-An Mao, William H. Klein, Alexander Rotenberg, David A. Bennett, George M. Church, Monica P. Colaiácovo & Bruce A. Yankner. Regulation of lifespan by neural excitation and REST. Nature, 2019 DOI: 1038/s41586-019-1647-8