研究人員通過將皮膚細胞轉(zhuǎn)化為光敏眼細胞來恢復小鼠的視力
來源：news-medical | 作者：James Ives, M.Psych. | 編譯：聚生物 | 時間：2020-4-15
研究人員發(fā)現(xiàn)了一種直接將皮膚細胞重新編程成擁有光敏棒感光器細胞的技術。實驗室制造的桿狀體使失明的老鼠能夠在細胞移植到動物眼睛后探測到光線。這項研究由國家眼科研究所(NEI)資助，發(fā)表在4月15日的《自然》（Nature）雜志上。NEI是美國國立衛(wèi)生研究院的一部分。
移植3個月后，免疫熒光研究證實了化學誘導的感光細胞樣細胞（green）的存活。它們也顯示出細胞與小鼠視網(wǎng)膜層的整合。圖片來源：Sai Chavala
到目前為止，研究人員已經(jīng)通過從皮膚或血細胞中制造干細胞來替代動物模型中死亡的光感受器，將這些干細胞編程成光感受器，然后將其移植到眼睛的后部。在這項新的研究中，科學家們表示，有可能跳過干細胞中間步驟，直接將皮膚細胞重新編程為感光細胞，以便移植到視網(wǎng)膜上。
神經(jīng)退行性變與修復實驗室，通過基因表達分析對重組桿狀感光細胞進行鑒定，該實驗室的神經(jīng)生物學高級研究員Anand Swaroop博士說：“這是第一個表明直接的化學重編程可以產(chǎn)生類視網(wǎng)膜細胞的研究，這給了我們一個新的更快的策略來開發(fā)治療老年性黃斑變性和其他由光感受器丟失引起的視網(wǎng)膜疾病的方法，”
在過去的十年里，科學家們對誘導多能干細胞（iPS）的研究引起了極大的興趣。IPSCs是在實驗室從成人細胞（而不是胎兒組織）發(fā)展而來的，可以用來制造幾乎任何類型的替代細胞或組織。但是，iPS細胞重新編程協(xié)議可能需要6個月的時間，細胞或組織才能準備好移植。相比之下，目前的研究中所描述的直接重編程將皮膚細胞誘導成功能性光感受器，只需10天就可以移植。研究人員用小鼠和人的皮膚細胞在小鼠眼睛上展示了他們的技術。
“我們的技術直接從皮膚細胞進入感光細胞，而不需要中間的干細胞，”該研究的首席研究員、CIRC醫(yī)療公司和視網(wǎng)膜創(chuàng)新中心的首席執(zhí)行官兼總裁、醫(yī)學博士沙瓦拉說。查瓦拉也是德克薩斯州KE眼科中心的視網(wǎng)膜服務主任，同時也是德克薩斯基督教大學和北德克薩斯大學健康科學中心醫(yī)學院(UNTHSC)的外科教授。
直接重編程包括將皮膚細胞浸泡在五種小分子化合物的混合物中，這些化合物共同通過化學途徑介導與桿狀光感受器細胞命運相關的分子途徑。其結(jié)果是桿狀光感受器，在外觀和功能上于天然桿狀光感受器相仿。
研究人員進行了基因表達譜分析，結(jié)果表明新細胞表達的基因與真桿狀光感受器表達的基因相似。與此同時，與皮膚細胞功能相關的基因被下調(diào)。
研究人員將這些細胞移植到患有視網(wǎng)膜退化的小鼠體內(nèi)，然后測試它們的瞳孔反射，這是一種測量移植后光感受器功能的方法。在弱光條件下，瞳孔的收縮取決于視桿感受器的功能。在移植后的一個月內(nèi)，14只(43%)動物中有6只在低光照條件下表現(xiàn)出強烈的瞳孔收縮，而未接受治療的對照組則沒有。
此外，與沒有瞳孔反應和未經(jīng)治療的對照組相比，瞳孔收縮的治療組小鼠更容易在黑暗空間中尋找并逗留。對黑暗空間的偏好是一種需要視覺的行為，它反映了老鼠尋找安全的、黑暗的位置而不是光明的位置的自然傾向。
即使是視網(wǎng)膜嚴重退行性變，幾乎沒有機會留下活的光感受器的老鼠，對移植也有反應。該研究的第一作者、UNTHSC研究科學家Biraj Mahato博士說：“這些發(fā)現(xiàn)表明，觀察到的改善是由于實驗室制造了光感受器，而不是宿主本身有的光感受器健康的輔助效應?！?。
移植3個月后，免疫熒光研究證實了實驗室制造的光感受器的存活，以及它們與視網(wǎng)膜內(nèi)神經(jīng)元的突觸連接。進一步的研究需要優(yōu)化方案，以增加功能性移植光感受器的數(shù)量。
重要的是，研究人員弄清了這種直接的重新編程是如何在細胞水平上進行調(diào)節(jié)的。這些發(fā)現(xiàn)將幫助研究人員不僅將這項技術應用于視網(wǎng)膜，而且應用于許多其他類型的細胞?！彼雇唪斊照f。
“如果這種直接轉(zhuǎn)化的效率可以提高，這可能會大大減少開發(fā)潛在的細胞治療產(chǎn)品或疾病模型所需的時間，”Kapil Bharti博士說，他是NEI眼科和干細胞轉(zhuǎn)化研究部門的高級研究員和負責人。
查瓦拉和他的同事們正計劃進行一項臨床試驗，以測試這種療法是否適用于人類視網(wǎng)膜退行性疾病，比如色素性視網(wǎng)膜炎。
這項工作得到了EY021171、EY025667、EY025905、EY025717和NEI內(nèi)部研究項目的資助，這些資助包括ZIAEY000450、ZIAEY000474和ZIAEY000546。
北德克薩斯大學在這篇論文中報道的化學重編程方法正在申請專利。CIRC Therapeutics是一家初創(chuàng)公司，計劃利用這項技術將治療方法商業(yè)化。
Reference:
Mahato B, Kaya KD , Fan Y, Sumien N, Shetty RA, Zhang W, Davis D, Mock T , Batabyal S, Ni A, Mohanty S, Han Z, Farjo R, Forster M, Swaroop A and Chavala SH. " Pharmacologic fibroblast reprogramming into photoreceptors restores vision". Published online April 15, 2020 in Nature. http://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2201-4
This press release describes a basic research finding. Basic research increases our understanding of human behavior and biology, which is foundational to advancing new and better ways to prevent, diagnose, and treat disease. Science is an unpredictable and incremental process-; each research advance builds on past discoveries, often in unexpected ways. Most clinical advances would not be possible without the knowledge of fundamental basic research.
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NIH…將發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)榻】?
Source:
Journal reference:
Mahato B, Kaya KD , Fan Y, Sumien N, Shetty RA, Zhang W, Davis D, Mock T , Batabyal S, Ni A, Mohanty S, Han Z, Farjo R, Forster M, Swaroop A and Chavala SH. " Pharmacologic fibroblast reprogramming into photoreceptors restores vision". Published online April 15, 2020 in Nature.
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